Volgens een oude Japanse legende kan zeemeermin vlees onsterfelijkheid schenken als het wordt gegeten. Er is echter een veel grotere kans dat consumptie leidt tot de dood of transformatie in een verdoemd wezen dat bekend staat als een Lost Soul. Zeemeermin Saga vertelt het verhaal van Yuta, een onsterfelijke die al vijfhonderd jaar leeft. Gedurende de serie zwerft hij door Japan op zoek naar een remedie en ontmoet hij anderen wier leven ook is geruïneerd door zeemeermin vlees.